您现在的位置:北京大学人民医院胸外科暨胸部微创中心 > 中心简介 > 科研工作 > 科研工作介绍

科研工作介绍


   2012年06月02日   

 

    胸外科自1952年创立以来,至今经五十余年的历史,在临床科研和基础研究方面均有丰硕成果。

 

我科首任主任谷钰之教授负责建立外科肿瘤组及外科肿瘤实验室,在临床方面改进了肿瘤的手术及化学治疗方案。肿瘤实验室于1974年在国内首次建立人体食管癌细胞株,1978年获全国科学大会的奖状。随后又建立了人体胃癌细胞株,1984年获北京市科技成果三等奖。张国良教1997年5月在世界范围内率先开展自体肺移植手术治疗III期中心型肺癌并获得长期存活。作为项目负责人申请的《人肺鳞癌肿瘤特异性抗原CDNA文库疫苗抗肿瘤作用研究》和作为项目组第一主要成员申请的《人肺鳞癌细胞/树突状细胞之融合细胞的研究》的课题双双获得1999年度国家自然科学基金赞助。


  北京大学人民医院胸外科现任主任是博士生导师王俊教授。王俊教授先后承担国家(自然基金)、卫生部、北京科委及北京大学等多项研究课题,从事着肺癌和食管癌等领域的基础研究,以及新手术方法、技术和器械的临床应用研究,并取得成果。在他的带领下,我科的科研工作取得了长足的进展,先后获得了多项国家(自然基金)、省部级研究课题,相关科研成果获得了教育部科学技术进步奖一等奖(2011年)和中华医学科技三等奖(2009年)等重大奖项。2012年我科的科研项目获得了国家科学技术进步奖二等奖,这是迄今肺癌治疗领域所获得的唯一的国家级成果奖。

 

我科的医学科学研究主要以肺癌为对象开展基础研究、应用基础研究和临床研究,作为项目负责人完成和正在进行的主要研究项目简介如下:


(一)基础研究:
1.肺癌相关新基因LSCC-3克隆及功能的初步研究(国家自然基金资助)
    肺癌的发生和发展涉及多基因改变,发现这些改变对阐明肺癌发病机制有重要意义。我们实验室应用SSH技术从人肺鳞癌组织中克隆出一个肿瘤差异性表达基因的cDNA片段,此片段长1048bp,命名为LSCC-3(Lung Squamous Cell Cancer Related Gene-3),已在GenBank登录(AY078178),同源性分析发现其与位于11号染色体上的基因HSNOV1(Homo Sapiens Novel Protein1)高度同源。对克隆到的LSCC-3用Northern Blot分析的方法以及半定量RT-PCR的方法在肺癌组织、肺癌细胞株PG细胞和正常肺组织中进行了检测,发现该基因在肺癌细胞株和组织中的表达要低于在正常肺组织中的表达。结合其同源基因HSNOV1在GenBank中的一些生物信息学线索分析,我们认为LSCC-3很可能是一个肿瘤相关基因,而且可能是一个抑癌基因。目前正在研究基因LSCC-3的结构、性质和功能。从LSCC-3基因的分子表型上研究其在mRNA水平的表达规律;从其基因型上如DNA突变、基因多态性和亚基因型的改变(即DNA甲基化改变)等各方面来研究基因讨LSCC-3在肺癌癌变过程中的表达改变,结构改变及其在癌变中的作用和意义;利用生物信息学提示扩增其全长cDNA序列,构建真核表达载体并转染肺肿瘤细胞,观察它对肿瘤细胞生物学行为的影响;以siRNA敲除此基因,观察高表达正常细胞系敲除此基因后改变。通过以上研究,对LSCC-3基因的在肿瘤的发生、发展中的作用有一个初步的了解,为今后对该基因及其蛋白质家族的深入研究奠定实验基础。若能证实该基因确在肿瘤发生、发展中起重大作用,将对肺癌的诊治起重要作用。继上述LSCC-3的初步研究之后,我科又承担了肺癌相关新基因LSCC-3编码蛋白SLC35-F2(溶质载体35家族F2成员)的结构、特异性底物及其功能的进一步研究和肺癌组织中抑癌基因LSCC-3/SLC35F2低表达机制研究等2项国家自然基金和一项教育部高校博士点基金,对LSCC-3基因的结构、功能、表达情况进行了更为细致的研究,相关的研究成果已在SCI期刊和国内核心期刊发表。

 

2.以非启动子区为靶点的小分子RNA对基因表达作用的影响(国家自然基金资助)

RNA对于基因具有负向调控作用,并已成为基因功能研究和肿瘤基因治疗的重要手段。以启动子区非CpG岛序列为靶点的小分子RNAs可以促进基因表达,称为RNAa(RNA activation)。这一发现具有重大意义,但靶序列设计范围、作用机制等诸多问题尚未阐明,我科利用启动子区非CpG岛序列为靶点的dsRNA促进PTEN基因的表达,探讨RNAa现象对PTEN基因启动子区DNA甲基化的影响。结果证实dsRNA可以促进PTEN基因表达的上调,RNAa现象并不改变PTEN基因启动子区甲基化程度,对小分子RNA调控基因表达的作用机制进行了诠释。


3.非小细胞肺癌中K-ras突变引起EGFR抑制剂耐药机制的研究(国家自然基金资助)

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂是非小细胞治疗近年来的重大突破,为指导用药,期疗效和耐药机制研究是热点。K-ras突变在非小细胞肺癌中发生率。有趣的是,引起EGFR通路激活的EGFRE突变使得肿瘤敏感,而引起EGFR通路之一的Ras通路激活的K-ras突变则无一例外引起EGFR抑制剂耐药。我们通过构建K-Ras突变真核表达质粒,采用脂质体转染技术转染肺癌细胞HCC827(EGFR突变,K-Ras野生)和H292(EGFR、K-Ras均野生),噻唑蓝(MTT)比色法测定转染K-Pas突变质粒和空白质粒后各细胞对EGFR抑制剂的半数抑制浓度(IC_(50))。发现野生型或突变型EGFR出现K-Ras突变均可引起吉非替尼耐药,其程度与K-Ras突变的细胞株相当,说明存在K-ras突变是肿瘤细胞对EGFR抑制剂耐药的重要原因。

 

(二)应用基础研究:肺癌患者个体化综合治疗

肺癌个体化治疗是肿瘤治疗的方向,包括进展期肺癌新辅助治疗后的再分期、辅助化疗和系统化疗的标记物指导下用药、靶向治疗基因检测等项目。作为未来发展方向,我科在国内率先开展电视纵隔镜肺癌再分期和支气管内超声引导细针穿刺(EBUS-TBNA)再分期,完成例数居国内前列。标记物指导化疗在北京大学人民医院院内课题资助下已把ERCC1、RRM1、TS、β-tubulin的蛋白表达水平检测作为肺癌标本的常规检测项目,并指导药物选择,至少在北京地区是第一家。关于靶向治疗,主要是表皮生长因子受体(EGFR)小分子抑制剂疗效相关EGFR基因突变检测,我科在前述国家自然科学基金课题基础上,利用北京市自然科学基金、吴阶平基金会课题和院内课题的资助,探索了疗效/耐药分子机制,并优化了EGFR突变检测方法。我科优化的限制性内切酶突变体富集法相比常用的测序法灵敏度大大提高,比国外使用较多的ARMS法费用降低数十倍(3000-4000元 比 <100元)。我科除本科肺腺癌标本常规进行EGFR突变检测外,还承接了超过20家兄弟医院的标本检测,现完成总例数>300例。现针对肺癌治疗的新进展,正在着手建立EGFR抑制剂耐药T790M突变,EML4-ALK融合基因检测。并有中国癌症基金会课题一项探讨手术方式对于术后辅助化疗耐受性的影响。


(三)临床研究:北京大学人民医院胸外科多年来一直引领着国内胸部微创外科的发展,建立了包括电视胸腔镜、纵隔镜、硬质气管、硬质食管镜、超声引导下支气管镜穿刺活检、自体荧光气管镜等技术,是胸外科各项微创技术国内最早开展、开展最全面的中心,完成例数及难度国内首屈一指,水平达到国际前列,并于2011年获评为卫国家重点专科。多年来,我科的临床研究和成果转化一直引领着国内胸外科的发展方向,并获得了国家级成果奖。

一、肺癌的微创诊疗:

肺癌是我国头号肿瘤杀手,传统肺癌诊疗方法单一、落后、创伤大,总体诊治率低。以电视胸腔镜手术为代表的肺癌微创诊疗方法是20年来胸外科领域里程碑似的技术革命,创伤小、恢复快、疗效好,显著提高诊治率同时最大限度保留患者劳动力和生活质量。北京大学人民医院胸外科多年来一直引领着国内肺癌微创诊治领域的发展,全面开展电视胸腔镜、电视纵隔镜、电视硬质气管镜、支气管内超声引导针吸活检(EBUS-TBNA)及自发性荧光支气管镜(AFB)等现代肺癌微创综合诊疗新体系的核心技术,治疗领域包括早期患者的胸腔镜活检手术,根治手术(肺叶切除);进展期患者电视纵隔镜肺癌分期,支气管内超声引导细针穿刺(EBUS-TBNA)肺癌分期;晚期患者胸腔镜胸膜固定治疗恶性胸腔积液,硬质气管镜解决恶性大气道梗阻;荧光气管镜肺癌筛查和术后追踪。这些新技术均是我科率先在国内开展,手术例数居国内领先。同时,我科王俊教授总结出中国第一套全胸腔镜肺叶切除手术标准化流程,创新、优化出双手双器械同一操作孔操作的全新手术方法,使全胸腔镜肺叶切除手术成功率从过去的70%左右提高到95%以上,被国内外同行誉为“王氏手法”。王俊教授根据国人特点在国内首先设计出一套更适合国人的全胸腔镜肺叶切除手术器械,并获得中华人民共和国医疗器械注册证,被批准生产应用于胸外科微创手术,已取得良好效果。我们多年来致力于开展和推广这些新的微创技术,发表胸腔镜技术论著36篇,肺部孤立结节诊治论著4篇,纵隔镜论著20余篇,EBUS论著8篇,硬质气管镜论著8篇,荧光气管镜论著3篇;共出版专著8部,翻译专著1部;举办胸部微创学习班15届、研讨会10届,培训胸外科医师上千名。EBUS技术获得北京大学人民医院科研基金资助课题一项,首都医学发展科研基金课题一项;胸腔镜肺叶切除技术获得首都医学发展科研基金课题一项、北京市科委首都临床特色应用重点课题一项、卫生部医院临床学科重点项目课题一项,总获资助金额近400万元。经过十余年努力,我科引领并建立了适合国情的中国肺癌微创综合诊疗方法,并获得2011年教育部科学技术进步奖一等奖。2012年由北京大学人民医院王俊教授主持,江苏省肿瘤医院,佛山市第一人民医院联合完成的“中国肺癌微创诊断和治疗体系的建议、临床基础研究和应用推广”科研项目荣获国家科学技术进步奖二等奖,这是迄今为止我国肺癌治疗领域所获得的唯一的国家级成果奖。

 

二、胸交感神经链手术及相关疾病的基础与临床研究

胸腔镜下的胸交感神经链切除/切断术是近年来国际胸外科领域兴起的一项新技术,是治疗原发性手汗症、长QT综合征、头面多汗症以及上肢雷诺综合征等病症的有效措施。但有关这一手术及相关疾病,还有很多尚待解决的问题。例如,对于胸交感神经链各个节段神经纤维的走行和支配规律还尚未完全阐明;一些病人术后出现严重的代偿性躯体多汗,影响手术效果及病人的满意度,对这一并发症的防治目前还缺乏明确认识;针对手汗症、长QT综合征等疾病的治疗的手术方法还没有明确规范。

我科自2000年开展这项技术,2003年开始组织相关临床及基础研究。组织临床博士研究生课题,联合北京大学医学部人体解剖教研室、北京市海淀医院胸外科、广东佛山市第一人民医院胸外科等多家单位,围绕这一手术及相关疾病开展了一系列研究。主要研究内容包括:

人体胸交感神经链的应用解剖学研究

①通过对31具共60侧成人尸体胸交感神经链的形态学研究,首次得到了中国人上胸段交感干神经节、节间束纤维、灰白交通支、旁路纤维等结构在应用解剖方面的形态学数据;

②通过研究胸交感神经链中各个亚结构(神经节、节间束纤维、灰白交通支、旁路传导纤维等)与邻近脏器的毗邻关系,为临床手术中术式确立提供了可供参考的形态学依据;

③研究星状神经节的大体及显微结构,首次从形态学角度提出了外科手术中避免病人术后出现Horner综合征的技术要点;

④研究上胸段交感神经链“旁路传导纤维”,提出了对这种旁路纤维有临床指导价值新的分型法;

⑤从形态学角度提出了手汗症、头面多汗症及长QT综合征手术治疗时,胸交感神经链切除/切断可能的最佳术式。

交感神经链手术治疗原发性手汗症的术式研究

①通过回顾分析,比较了T2-T4切断术、T2-T3切断术、T3-T4切断术、T3切断术及T4切断术等多种术式治疗手汗症的效果,证明在单一位置切断T3或T4交感神经链与传统的多位置切断术相比,疗效相同,而并发症明显减少;

②在国际上首次通过前瞻性的多中心随机对照研究,比较了T3交感神经链切断术与T4 交感神经切断术治疗原发性手汗症的效果,证明T4交感神经链切断术是治疗原发性手汗症的优选术式;

③开展原发性手汗症治疗的交感神经链手术方法的技术改良研究,通过改进手术入路、减少手术切口、简化操作环节、降低手术成本等技术改良,为此项技术的广泛推广做出了重要贡献。

先天性长QT综合征手术治疗的研究

协同北京大学人民医院心内科(他们登记了国际最大组长QT综合征的家系)组织先天性长QT综合征手术治疗学习班暨研讨会。提出胸腔镜下的“左侧星状神经节下1/3至T5范围交感神经链切除术”作为先天性长QT综合征治疗的标准术式;完成了迄今国际上最大组手术病例,取得了满意疗效。

头面多汗症手术治疗的研究

在国内首次实施并报道胸交感神经手术治疗头面多汗症;通过回顾性对比研究,证实T2交感神经链切断术较夹闭术治疗头面多汗症疗效更佳;

以上研究取得了一系列科研成果,共发表了各类科技论文28篇,其中英文SCI论著4篇,国内核心期刊论著14篇,非核心期刊论著4篇;参编专著书3部;通过举办国家级学习班和接收短期访问学员,累计培训全国胸外科医生300余人, 30家医院在接受培训后先后开展此项技术。在课题组的指导下,推广单位共完成各类病症的交感神经链手术1000多例,治疗效果稳定,群众满意度高。

2009年,本系列研究成果获得了“中华医学科技奖”三等奖。2009年,中华医学会胸心血管外科学分会牵头成立了“全国手汗症微创治疗协作组”,我中心王俊教授出任名誉组长,刘彦国副教授任副组长。通过以上系列研究,使我科在这一领域的研究和诊疗水平达到了国内领先,国际先进水平。

 

三、多中心合作项目:除我科主持的重大研究项目外,我科还积极与兄弟单位开展多中心合作项目,参与了包括《IB-IIIA期老年非小细胞肺癌术后辅助泰素联合卡铂对比泰素化疗的多中心随机临床研究》、中国胸部肿瘤研究协作组课题《吉非替尼对比长春瑞滨联合顺铂作为术后辅助治疗在病理证实为II-IIIA期(N1-N2)伴EGFR敏感突变非小细胞肺癌疗效的国内、多中心、随机、开放临床研究》、《厄洛替尼对比吉西他滨/顺铂新辅助治疗IIIA-N2期伴有表皮生长因子受体19或21外显子敏感突变非小细胞肺癌的多中心随机对照临床研究》等具有国际影响力的多中心随机临床研究。我科也将于不久主持开展全国性的大型多中心随机临床研究。

 

中心首页  |  中心简介  |  中心新闻  |  科室特色  |  学员名单  |  疾病介绍  |  手术视频  |  典型病例  |  就诊指南  |  管理员入口  |  邮箱登陆  |  旧版入口
京ICP备10005257号  京公网安备 110102004266 版权所有   北京大学人民医院胸外科暨胸部微创中心
联系电话:010-88324078,88326650/52/57 Email:xiongwai@263.net