术后辅助化疗：争论的焦点，探索的热点

王俊教授应《循证医学》杂志之邀，为文章
“非小细胞肺癌完全切除术后含铂辅助化疗方案的累计META分析”所作的评论
（廖日强，等，循证医学，2003,3(4):196-203）

　　非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗的疗效和必要性是近年来肺癌领域关注的热点之一。虽然理论上讲，术后辅助化疗能在一定程度上消灭肺癌术后残存的微转移灶，从而提高长期生存率，并且有些研究也显示它可使早期肺癌术后的5年生存率提高5%左右，但持反对立场的研究结果也很具有说服力。以至于迄今为止，有关：非小细胞肺癌完全切除术后是否需要进行辅助化疗？几个疗程较好? 疗效如何？等问题还尚无定论。作为一种被证明有效的、临床常用的治疗肺癌的手段---化疗，为何在术后辅助治疗的观察中出现如此相互矛盾的结果？值得深思！术后辅助化疗的理论显然是没有原则性的错误。我个人认为，问题可能是出在：对于不适合的病人，在不恰当的时间里，不合理地使用了抗癌药物。既然病人分组和用药时机可以掌控（具有可比性），那么化疗药物的选择就应该是影响结果的主要因素。1995年NSCLC协作组关于术后分别使用烷化剂和含铂类药物辅助化疗之疗效的Meta分析，已经十分支持这一点。术后辅助化疗是否优于对照组（未接受化疗），主要取决于术后残存微转移灶的发生率、病人的体质、机体的免疫状态以及药物对肿瘤的杀伤作用和对人体伤害。可见，如何正确选择兼有抗癌和毒副作用，犹如“双刃剑”的化疗药物用于术后病人的辅助治疗，是影响长期生存率的关键之一。
　　含铂类化疗方案的应用，是肺癌化疗的一次重大进展。其在术后辅助化疗中的作用开始被认可，但还存在较大分歧。由于支持和反对的观点都有RCT临床研究的证据，致使临床工作者在决策中常常不知所措。本文作者以此为切入点选题，运用动态的、积累的Meta分析方法对所收集的结果进行分析。文章根据Meta统计分析方法的特点，报告了临床试验的收集策略，确定了纳入和排除的标准并说明了排除的理由，其统计结果采用直观的图示并进行了一致性检验，得出了非小细胞肺癌完全切除术后加用含铂的辅助化疗方案即使能提高患者的生存率也是很有限的初步结论。
那么，作者的这一结果是否就是定论呢？我个人尚不敢完全苟同。因为，单从方法学上看，这一结果虽然不存在统计学的问题；但关键是Meta统计分析方法本身存在着一些无法克服的缺陷。首先，是方法自身的缺陷：Meta分析最致命的缺陷在于它是观察，而不是具体研究。一项具体的临床研究可以人为地去控制各种条件，特别是实验研究，可以在各种条件控制好的情况下，把一种现象暴露出来，结果比较可信。但Meta分析则不然，它是把已有的研究报告被动地接受下来，这些论文可能好坏都有，有的数据不齐，有的混杂因素可能控制不好，有的混乱，当然也有的数据真实可靠。Meta分析是把所有这些结果全部接受下来。另外，Meta分析还有可能对一些有争议的课题过早地做出定论，从而抑制对有争论有矛盾的课题的进一步深入研究。其次，是出版偏倚：meta分析所选取的原始研究报告在很大程度上存在着出版偏倚 (publication bias)，而这种偏倚有时在具体的Meta分析时，很难避免。作者往往只把阳性结果的试验拿来写文章，编辑部也往往只喜欢发表阳性结果的论文。Meta分析在收集数据时，除了要对已发表的论文数据库进行系统检索，还要想方设法尽可能收全那些未发表的相关研究。但目前，世界上多数医学数据库检索都有是以收集已发表论文为主，对那些未发表的研究论文及会议论文等，要收集全并非易事，所以出版偏倚不可避地存在并影响Meta分析的结论。第三，是原始研究报告的质量问题：原始研究论文的质量直接影响Meta分析的结论正确与否。不同时期、不同发展程度国家、不同层次医院、甚至同一单位的不同研究者的科研素质和研究水平存在一定的差距，许多文章，尤其是前期的论文都存在着一定程度的方法学缺陷和不足；如果Meta分析所取的原料以这部分不可靠的论文为主的话，可想而知，Meta分析结论也同样是值得怀疑的。
　　本文作者在资料收集和分析中，采用多种方法努力克服Meta分析的偏倚等缺陷，同时十分客观地评价了分析结果，并且给予了有一定导向性的结论，是十分有价值的尝试。但是，肺癌术后化疗问题比较复杂；只有很好地解决了对于“不适合的病人，在不恰当的时间里，不合理地使用了抗癌药物”问题，并且在更多的多中心大样本RCT资料和进一步的Meta分析结果的支持下，才能给予更具指导性的结论。

北京大学人民医院胸外科暨胸部微创中心 王俊
2003-11-17